779 對立（1 / 2）
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表皮生長因子受體(egfr)基因的激活突變發生在10-20%的白人和至少50%的亞洲非小細胞肺癌(nsclc)患者中。兩個突變，外顯子19缺失和外顯子21的單個氨基酸替換l858r，通常被稱為「經典的」表皮生長因子受體突變，合計約占觀察到的非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變的85%，並賦予對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑(egfri)的敏感性增加。罕見突變約占非小細胞肺癌基因突變的15%，包括egfr基因18-25外顯子的點突變、缺失和插入。盡管是低頻率的突變，但考慮到肺癌的總體發病率很高，估計每年有超過3萬名nsclc患者的新診斷將包含罕見的egfr突變。
因此，了解罕見的egfr突變的生物學並評估當前治療方案的有效性是至關重要的。理解罕見egfr突變與經典egfr突變在生物學上的差異的一個障礙是缺乏患者來源的含有內源性罕見egfr突變的nsclc細胞係模型。因此，許多臨床前研究依賴於罕見的egfr突變體在模型細胞係中的外源性表達，如小鼠ro-b細胞係ba/f3和小鼠成纖維細胞係nih-3t3。盡管有這些局限性，結構和臨床前數據已經被用來預測不同egfri對特定的罕見egfr突變的療效。
然而，很少有臨床試驗能係統而有力地評估egfri對攜帶罕見egfr突變的非小細胞肺癌患者的療效。由於臨床數據的缺乏，該領域在很大程度上依賴於臨床試驗和病例係列的匯總後分析來評估egfri在這組不同類型的患者中的反應。例如，2018年，fda批準了第二代egfriafatinib用於治療s768i、l861q和g719x罕見的egfr點突變，這是基於對三項臨床試驗lux-long2、lux-long3和lux-long6的匯集分析得出的證據。在接下來的章節中，我們將描述罕見的egfr突變的結構特征，並詳細闡述攜帶這種罕見的egfr突變的患者的egfri反應的臨床前和臨床證據。
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【經典的egfr突變】
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圖片【罕見的egfr18外顯子突變】
【e709x和18外顯子的缺失】
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【臨床前數據】
為了研究e709x突變，kobayashi等人在ba/f3和nih-3t3細胞中表達e709k和dele709-t710insd。表達e709x突變的ba/f3細胞在沒有il-3的情況下生長，而表達突變結構的nih-3t3細胞在病灶形成實驗中形成病灶，表明這些突變是致癌驅動因素。為了檢測這些突變的egfri敏感性，作者使用7種不同的egfri對ba/f3細胞進行了劑量反應實驗；第一代抑製劑gefitinib和erlotinib，第二代抑製劑afatinib，daitinib和neratinib，以及第三代抑製劑osimertinib和rociletinib。他們發現e709k和dele709-t710insd對gefitinib、erlotinib和osimertinib的敏感性明顯低於表達ex19del的ba/f3細胞，其中dele709-t710insd對這些抑製劑的抗藥性最強。
然而，e709k和dele709-t710insd對第二代抑製劑afatinib和neratinib的敏感性與ex19del相當。同時，對表達e709k、dele709-t710insd和ex19del的hek293細胞進行westeblot分析，結果表明，經阿法替尼和奈拉替尼處理後，各細胞係egfr的酪氨酸磷酸化均受到抑製。相反，隻有ex19del在相同劑量的gefitinib、erlotinib或osimertinib治療後表現出egfr抑製，這表明第二代egfri與第一代或第三代抑製劑相比，對罕見的e709x和外顯子18缺失突變的egfr有最大的親和力。
【臨床數據】
表1總結了評估具有罕見egfr外顯子18突變的非小細胞肺癌患者預後的試驗結果。由於e709x替換和外顯子18缺失突變的發生率很低，人們對這些突變對egfri的臨床反應知之甚少。kobayashi等人報道了15
名e709x復合突變患者的rr為53%，接受第一代egfri治療的4名dele709_t710insd患者的rr為25%。
這一數據支持臨床前證據，即與外顯子18缺失相比，e709的替換突變總體上對第一代egfri更敏感。一份評估阿法替尼使用情況的報告發現，在4名e709x突變患者中，藥物活性與治療失敗時間(ttf)gt;12個月有關，然而所有患者都有復雜的突變，帶有額外的l858r或g719xegfr突變。將需要進一步的臨床研究來驗證臨床前數據，即第二代egfri對e709x突變更有效，這反過來可能取決於對能夠檢測這些罕見egfr變體的診斷測試的吸收。
圖片【g719x】
在nsclc罕見的egfr突變中，g719x替換(包括g719s、g719a、g719c和g719d替換)是僅次於外顯子20插入的較常見的突變之一，約占nsclc所有egfr突變的15-3%。g719x突變可以作為獨立的egfr突變出現，也可以作為復雜的egfr突變與其他點突變(如s768i或l819q)結合出現。
【臨床前數據】
圖片【臨床數據】