782 風景這邊獨好（1 / 2）
調節細胞死亡(rcd)，如細胞凋亡，是公認的腫瘤發生的障礙。因此，在腫瘤進癌細胞逐漸進化出對rcds的耐藥性。
鐵死亡是一種新近發現的由鐵依賴的脂質過氧化驅動的rcd，它在形態和機製上不同於其他rcd，如凋亡、自噬和壞死。在形態學上，鐵死亡既不具有典型的凋亡特征，如染色質凝結和凋亡小體形成，也不具有自噬的關鍵特征——自噬小體的形成;相反，鐵死亡細胞線粒體萎縮，線粒體膜密度增加，線粒體脊減少。機製上，細胞膜中含有多不飽和脂肪酸的磷脂(ufals)在富含鐵和活性氧(ros)的條件下容易發生過氧化。這種脂質過氧化物在細胞膜上的毒性積聚最終破壞細胞膜的完整性，導致鐵死亡。
細胞進化出多種鐵死亡防禦係統，包括穀胱甘肽過氧化物酶4(gx4)依賴性和非依賴性係統，以解毒脂質過氧化物，從而阻止它們積累到致命水平，維持細胞存活。通過遺傳或藥理學途徑使這種防禦係統失活會引起鐵死亡。
鐵死亡不僅與多種病理條件和疾病有關，而且已被確定為癌症發展的天然屏障。一些腫瘤抑製因子的失活，如53(53)和brca1相關蛋白1(ba1)，通過抑製腫瘤鐵死亡部分促進腫瘤的發展。同樣，鐵死亡在腫瘤治療中十分重要。
放療引起細胞水的輻射分解，刺激氧化酶產生高活性的羥基和其他活性氧，包括過氧根和h2o2，這些活性氧隨後可以以劑量依賴性的方式攻擊核酸、脂質和蛋白質。這些直接和間接的作用共同觸發了癌細胞中的不良細胞事件，包括細胞周期阻滯、細胞衰老和細胞凋亡等rcds。其他形式的rcd在rt中的潛在作用和機製仍有待進一步研究。
一、電離輻射（ir）誘導的信號轉導和細胞效應
一旦ir引起dna損傷，會引發dna損傷反應(ddr)，即共濟失調毛細血管突變(attm、am活化蛋白激酶(amk)、去乙酰化酶1(sirt-1)和線粒體ros等多種因素參與ir誘導自噬，而自噬在ir介導的細胞效應中可發揮促生存或促細胞死亡功能，這取決於不同的環境。因此，自噬在放射增敏中的確切作用仍有爭議。
壞死是一種細胞凋亡蛋白酶依賴的rcd，由磷酸化依賴的混合譜係激酶樣偽激酶(mlkl)激活觸發，該激活由受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1/3(rik1/3)復合物介導。
最近的研究表明，ir可以誘導某些癌細胞的壞死，雖然壞死似乎不是ir反應的主要rcd。壞死更常與放療的副作用相關。盡管有絲分裂突變(一種異常有絲分裂誘導細
胞死亡的機製)是rt的一種常見的細胞效應，但並不嚴格認為是rcd。有絲分裂牽涉中的細胞幾乎無法復製，絕大多數細胞最終死亡，隻有一小部分恢復增殖
二、鐵死亡的途徑和誘導因子
鐵依賴性脂質過氧化物的積累是鐵死亡的基石。在正常情況下，鐵死亡防禦係統可以解毒脂質過氧化物，並將其維持在無毒水平。當鐵死亡執行係統淩駕於鐵死亡防禦係統之上時(例如當鐵死亡防禦係統出現嚴重缺陷時)，脂質過氧化物在細胞膜內迅速積累到有毒水平，觸發鐵死亡。
21、依賴gx4係統
溶質載體家族7成員11-穀胱甘肽-gx4(slc7a11-gsh-gx4)信號軸被認為是主要的鐵蛋白防禦係統;鐵死亡最初是基於對這個信號軸的研究發現的。slc7a11吸收胞外胱氨酸，隨後胱氨酸在胞質中通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadh)消耗還原反應迅速還原為半胱氨酸。半胱氨酸作為gsh生物合成的限速前體，gsh是gx4解毒脂質過氧化物的主要輔助因子。在培養基中阻斷slc7a11轉運蛋白的活性或剝奪胱氨酸可誘導許多癌細胞發生強效鐵死亡。
一些腫瘤抑製因子，包括53、ba1、arf、kea1，通過抑製slc7a11的表達或活性來促進鐵死亡。
在某些癌細胞中，經硫化途徑可以通過半胱氨酸的從頭合成為gsh的合成提供部分細胞內半胱氨酸，以及經硫化途徑參與或受其調控的酶，這些酶可以調節癌細胞對鐵死亡的易感性。但此通路的細胞內半胱氨酸通常不足以應對高水平的氧化應激癌細胞暴露，因此大多數癌細胞仍主要依靠從細胞外環境通過slc7a11獲得半胱氨酸。
gx4利用gsh作為輔助因子，將l氫過氧化物還原為無毒l醇，從而保持l雙層膜的完整性，防止鐵死亡。gx4失活，無論是在藥理學上還是在遺傳學上，都會導致毒性脂質過氧化物的大量積累，並引發鐵死亡。某些癌細胞，如耐藥持久性癌細胞或耐治療的高間質細胞，高度依賴於gx4的活性，從而暴露出治療的潛在治療靶點。
gx4是一種硒蛋白;gx4中的硒酸半胱氨酸(sec)殘基是其抗鐵死亡活性所必需的。補充硒不僅能促進gx4蛋白的合成，還能促進其轉錄，而擾亂甲戊酸途徑則會破壞含硒蛋白(包括gx4)的翻譯，從而使細胞對鐵死亡敏感。
slc7a11介導的胱氨酸攝取、gsh生物合成和gx4活性共同構成了一個強大的鐵死亡防禦係統，該係統將脂質過氧化氫保持在低於毒性閾值的水平，以維持細胞生存。
22、非依賴gx4係統
nad()h–鐵死亡抑製蛋白1-泛素信號軸是最近建立的鐵死亡防禦係統，與slc7a11-gsh-gx4軸平行運行。
coq源於甲戊酸途徑，主要在線粒體中合成，不僅是線粒體電子傳遞鏈(etc)的重要元素，而且其還原形式泛素醇(coqh2)還具有強效親脂抗氧化劑的作用。fs1也被稱為凋亡誘導因子相關線粒體相關蛋白2(aifm2)，此前曾被認為參與誘導細胞凋亡，但其在細胞凋亡中的作用較為復雜，存在一定爭議。
fs1是coq的一種氧化還原酶，fs1定位於質膜上，通過消耗nad()h將coq還原為coqh2，而coqh2隨後通過捕獲親脂自由基抑製鐵死亡;因此，阻斷coq生物合成途徑會消除fs1抑製鐵死亡的能力。穀
bh4及其限速酶鳥苷三磷酸環水解酶1(gch1)最近被確定為獨立於gx4的另一種鐵死亡防禦係統。bh4是細胞膜中一種強有力的自由基捕獲抗氧化劑，能夠促進coqh2和a-生育酚的再生，以對抗脂質過氧化和鐵死亡。