773 過命的交情（1 / 2）
?在過去的十年裡，癌症免疫療法(cit)極大地改變了癌症的治療格局。這一重大的治療進展在很大程度上是通過開創性的臨床前和臨床研究實現的，這些研究側重於使用阻斷免疫調節檢查點的抗體進行免疫調節。免疫檢查點，如細胞毒性t淋巴細胞相關蛋白4(ct-4)、程序性細胞死亡蛋白1(d-1)和程序性細胞死亡1配體1(d-l1)對t細胞介導的免疫反應起負調節作用，這些免疫反應在允許癌細胞逃避免疫破壞方麵起著關鍵作用。免疫檢查點抑製劑是針對d-1/d-l1軸或ct-4的單克隆抗體。icis減弱抑製性t細胞激活信號，從而允許腫瘤反應性t細胞克服調節機製，以產生有效的抗腫瘤反應。
?抑製 d-1/d-l1 軸的藥物的一個標誌是誘導深度和持久的抗腫瘤反應，這可以轉化為各種腫瘤組織學患者的生存獲益。與之前的治療標準相比，抗d-1治療顯著提高了晚期黑色素瘤、肺癌和腎癌患者的5年生存率。然而，長期反應僅限於少數患者，估計87%的d-1/d-l1 適應症患者的癌症將無反應。大多數對d-1/d-l1抑製產生耐藥性的患者要麼對治療沒有反應（原發性耐藥），要麼在一段時間的反應後復發（獲得性耐藥）。此外，一些腫瘤類型，例如胰腺癌、微衛星穩定(s)結直腸癌、膽道癌和前列腺癌，似乎對d-1/d-l1軸阻滯具有固有的抗性。導致原發性或獲得性耐藥的一個主要原因是腫瘤能夠利用替代免疫抑製機製，從而繞過檢查點封鎖。總的來說，腫瘤微環境（t）、腫瘤免疫原性、抗原呈遞以及腫瘤信號轉導通路都在對免疫檢查點阻斷的反應和抵抗中發揮重要作用。
? t內的異常與被抑製的抗癌免疫密切相關，這對免疫療法的有效性產生了深遠的影響。因此，聯合治療，例如免疫細胞類型的t的特定免疫組分，治療重編程可以克服關卡封鎖t誘導的阻力，從而增強或重振抗癌免疫力。ici與化療、靶向藥物和 ct-4 抗體等治療方式相結合已經成功開發，並且正在進行進一步研究以評估其他組合方法，包括放射和免疫調節劑。
?在t中，血管內皮生長因子(vegf)驅動的血管生成是腫瘤相關免疫抑製的關鍵驅動因素。vegf 介導的免疫抑製已在各種臨床前和臨床研究中得到廣泛研究，這些研究共同強調了癌症患者聯合免疫檢查點阻斷和vegf抑製的基礎機製。
?在這篇綜合綜述中，我們重點關注支持 vegf 介導的免疫抑製的機製，以及如何通過聯合vegf和d-(l)1阻斷劑在癌症患者中消除這些機製以增強抗腫瘤免疫力。鑒於d-(l)1抑製劑和抗血管生成藥物的組合目前已獲批或即將獲批用於治療各種惡性腫瘤，這些機製概念和臨床方法非常相關且及時。我們還強調了與vegf和d-(l)1通路雙重靶向相關的機遇和挑戰。
?血管生成和免疫逃逸是相互依賴的過程，通常同時發生，被認為是癌症的標誌;
? vegf 配體包括 vegf-a、vegf-b、vegf-c、vegf-d 和lgf，它們與各種 vegfr的組合相互作用。通過 vegf-r1/r2 的典型vegf 信號傳導（r2 是主要的信號傳導受體）調節幾種激酶的活性，並最終在血管生成和血管生成過程中指導細胞增殖、遷移、存活和血管通透性。
?多種抑製劑阻斷 vegfa誘導的信號傳導。貝伐單抗和雷珠單抗結合 vegfa。可溶性嵌合受體阿柏西普結合 vegfa、lgf和 vegfb。vegfr2 特異性單克隆抗體 racirub可阻止 vegfr2 依賴性信號傳導。許多小分子tki 可阻斷 vegfr 信號傳導。
?活化的 t 細胞表達 d-1，d-1 與其特定的配體（d-l1或 d-l2）結合以抑製活化。通過使用抗 d-1 或抗 d-l1 抗體阻斷 d-1 軸可防止這種抑製性相互作用，並通過增強 t 細胞的活化和增殖，增強其效應功能，從而釋放抗腫瘤 t 淋巴細胞的活性。
chen 和 lln將癌症免疫表征為一個七步、自我傳播、循環、多步驟的過程，稱為癌症免疫循環(cic)。為了產生有效的抗腫瘤免疫，需要一係列t 細胞介導的能夠殺死腫瘤細胞的逐步事件。cic的七個步驟可以分為3個不同的階段：1免疫效應細胞的募集和激活（步驟1-3）；2t 細胞運輸和浸潤到腫瘤中（步驟4和5）；3識別和殺死癌細胞（步驟6和7）。在 cic 的步驟 1 到 3 中，從腫瘤細胞釋放的腫瘤抗原（包括新抗原）被樹突狀細胞(dc)吸收和處理，然後呈遞給t細胞，導致t細胞的啟動和激活。在第4步中，激活的效應t細胞進入循環，被運送到腫瘤，然後滲入腫瘤床（第5步），在那裡它們附著並破壞癌細胞（第6步和第7步）。惡性細胞的殺死導致腫瘤衍生抗原的額外釋放和cic的重新啟動。腫瘤能夠通過阻礙cic中的一個或多個步驟來逃避免疫監視，從而使腫瘤免受免疫破壞。
?在惡性環境中，增殖的腫瘤傾向於通過將促血管生成和抗血管生成介質的平衡轉向促血管生成結果（稱為「血管生成開關」）來激活血管生成。在所有已知的調節血管生成的分子中，vegf 及其受體(vegfrs)受到了最多的關注，因為 vegf 在調節生理和病理性血管生成中的關鍵作用。nnvegf 與 vegfr2 的結合是血液內皮細胞中觸發血管生成的主要信號事件。vegf 與 vegfr 結合會啟動各種細胞內信號通路，這些信號通路可調節血管通透性和內皮細胞存活、遷移和增殖等過程。vegfr1所起的作用尚不清楚。vegfr1結合vegf-a的親和力比vegfr2高（約10倍），但激酶活性較弱；據推測，vegfr1 可能起到將 vegf-a 與 vegfr2 隔離的作用。
?抗血管生成藥物可根據三種作用機製進行分類：結合和耗盡vegf配體的單克隆抗體、結合vegfr的單克隆抗體和阻斷vegfr細胞內結構域的酪氨酸激酶抑製劑(tki)。除了血管調節外，新出現和不斷發展的數據表明 vegf 是 t 內免疫抑製的重要介質。vegf 能夠驅動一係列免疫抑製機製，影響產生有效抗癌免疫反應的能力。
?一項來自隨機 ib期隊列的基因組相關研究在不可切除的 h 中評估了 atezolizub 單獨或與貝伐單抗聯合使用。該研究評估了根據基因特征定義的免疫生物標誌物亞群（相對於中位數表征為高與低）。與單獨使用 atezolizub 相比，聯合治療的無進展生存(fs)益處在以下生物標誌物高表達的 h 患者中尤為顯著：vegfr2 基因( kdr)、髓係、treg 和髓係細胞上表達的觸發受體-1 (tre1)