774 敵人的敵人就是朋友（1 / 2）
對59例egfr突變的晚期nsclc患者的腫瘤活檢標本進行了檢測，這些患者以前在1g/2g tki上經歷過d。在38例(63%)患者中檢測到egfrt7901g/2g tki的中位tt為103個月(範圍為13-758個月)，t790組和t790組分別為74月和136個月(hr，164; 95%ci， 095-283; =007;補充圖s5)。在t790和t790組之間，之前接受治療的情況沒有差異，包括作為最後線治療的egfr tki(658% vs 619%，=076)、以前使用過化療(76% vs 66%，=075，wilcoxon檢驗)，或化療暴露的持續時間(平均215天 vs 175天，=075)。與以前的報告一致，顯微鏡下的組織學轉化是罕見的，一例鱗狀轉化(a450)和另一例混合腺癌小細胞組織學(a092)在基線和耐藥後都觀察到了。
t790和t790疾病狀態的基因組圖譜
我們首先評估了我們隊列中的體細胞基因組改變（除egfr t790）與38例晚期egfr突變非小細胞肺癌患者的治療初期隊列（wes數據）的患病率差異。t53 snv改變在tki耐藥人群（63%）中比治療初期人群（45%）更為普遍。此外，我們檢測到與治療初期腫瘤相比，治療耐藥腫瘤中tert和編碼於14q22的三個基因（tgdr、sav1和sos2）的基因組擴增率總體較低。接下來，通過比較t790和t790，我們試圖確定先前報道的並確定潛在的新的治療可處理耐藥機製?抗tki的樣品。5例（8%）患者出現t改變，主要發生在t790患者隊列。在一名患者（a056）中，檢測到導致t外顯子14跳躍（tex14）的剪接位點缺失，外顯子14處的轉錄缺失通過aseq數據驗證。該患者還表現出染色體臂7缺失（egfr突變缺失）和12q擴增（包含和cdk4，通常用tex14擴增）。同樣，我們沒有在另一名t790患者中檢測到原發性外顯子19缺失/l858r突變（a058），表明失去激活egfr突變是獲得性耐藥真正罕見的機製。ik3ca突變（n=10，17%）和her2擴增（n=4，7%）是常見的，但基於t790態沒有差異（分別為=069和=054），盡管耐藥腫瘤中ik3ca改變的頻率（17%）總體上高於晚期治療未經egfr突變腫瘤的患者（5%，=009）。在ik3ca突變中，值得注意的是，大多數是克隆的（n=5/7），並且由clinvar注釋為可能致病的（n=6/7）綜上所述，這表明i3k信號在介導tki抵抗中的作用獨立於t790態。鑒於kea1和nfe2l2共突變在產生治療抵抗中的潛在作用。然而，我們沒有在隊列中檢測到任何nfe2l2突變，我們隻在t790腫瘤（a449）中檢測到一個kea1突變。
t53改變是在大約一半的egfr突變的腫瘤中發現的早期克隆事件。與t790患者相比，t790患者t5 3基因突變顯著豐富(86%vs5 0%，=00 1)，其中大部分(n=36/37，97%)為早期克隆事件(n=3 6/37，97%)，與t790患者相比差異有顯著性(=00 1)。此外，和yeats4擴增在t790患者中更為常見，且與t53突變互斥(=0004)。這兩個基因位於同一染色體位置，負調控t53。正如我們和其他人以前報道的，已知的癌症驅動基因突變的數量越多，多變量分析的tt越短(hr，141；95%ci，109-181；=0008；補充圖s8a)。特別是，並發的rb1/t53改變(n=5)與t790態無關的tt密切相關，與最近的一份報告一致。
拷貝數分析發現，wgd是常見的，與治療初期egfr突變腫瘤中觀察到的比率(88% vs 89%)相當。然而，在7名(12%)沒有wgd的患者中，所有人都是t790(嵌入圖像測試，=004)，並且有egfr外顯子19的缺失，這表明wgd的缺失預示著t790耐藥疾病的出現。在t790和t790腫瘤之間，基因組不穩定指數(gii；中位數分別為52%和55%)沒有差異，也沒有發現t53共突變與gii增加相關。t790患者的腫瘤突變負荷高於t790患者(t中位數為236 vs 166個突變/，=002，圖1c；補充圖1c、s9a)，可能是由於t790隊列中的吸煙者數量較多
接下來，我們檢查了t790患者3q23(包含ik3cb、as和foxl2等基因)和t790患者14q21(包含foxa1和nkx2-1)與t790態揭示擴增相關的反復焦點擴增和缺失事件(補充圖s10)。值得注意的是，3q ar增在t790組(57%)高於t790組(13%)，並且是唯一有統計學意義的ar平事件(圖1e，eedded ige-test ≤0001)。我們證實了染色體3q基因(包括sox2)在3q臂增加的患者中有較高的表達(補充圖s11c)。為了了解tki治療後這些染色體水平改變可能獲得的程度，我們再次與治療前的隊列進行了比較。在治療-初始隊列中，38例中有7例(18%)出現了3q增加(補充圖s3)腫瘤。這一結果明顯低於t790(=0003)，但與t790患者相似(=053)，提示3q擴增可能是t790腫瘤特異獲得的。有趣的是，染色體3q含有鱗狀細胞係轉錄因子t63和sox2，是肺鱗狀細胞癌的主要特征，但以前與肺腺癌無關。
接下來，我們研究了與egfr tki耐藥相關的突變過程。在肺腺癌中發現了公認的突變特征，即衰老、aobec、dna雙鏈斷裂修復、吸煙和dna錯配修復。與t790相比，egfr t790藥腫瘤對衰老信號的相對貢獻率更高，這與egfr t790突變的三核苷酸背景下a[ca;a;a;a;gt;t]g的最高概率核苷酸變化一致(補充圖3s12和s13)。相反，與t790腫瘤相比，非衰老特征(吸煙、載脂蛋白bec和dna修復)在t790中的比例顯著高於t790腫瘤，暗示了驅動t790抗性的另一種突變過程。總體而言，這表明t790藥性可能不太可能出現在具有較大比例的活躍的非衰老突變特征(例如吸煙/aobec特征)的腫瘤中。